Исследователи из Медицинской школы Техасского университета в долине Рио-Гранде под руководством профессора Бхарати Гадад опубликовали в журнале Journal of Psychiatric Research обзор научных работ о роли биогенеза миелина при пяти психиатрических патологиях: большом депрессивном расстройстве, алкогольной зависимости, суицидальном поведении, шизофрении и биполярном аффективном расстройстве. Авторы сопоставили данные посмертных исследований мозговой ткани, результаты томографии живых пациентов и молекулярные эксперименты на животных. Нарушения в созревании вспомогательных клеток мозга и повреждение изолирующей оболочки нервных волокон оказались общей биологической чертой этих заболеваний.
Живая изоляция вместо пассивной оболочки
Миелин состоит из липидов и белков и образует многослойную оболочку вокруг длинных отростков нейронов — аксонов. Эту оболочку формируют олигодендроциты — вспомогательные клетки нервной ткани, каждая из которых способна оборачивать своими выростами до 60 нервных волокон. Традиционно миелин считали пассивным изолирующим материалом, похожим на пластиковую оплётку электрического провода. Защитный слой увеличивает скорость проведения нервного импульса по волокну в десятки раз по сравнению с немиелинизированным волокном того же диаметра.
Современные нейробиологические работы показывают, что миелин постоянно перестраивается под влиянием активности нейронов. Толщина оболочки и промежутки между её сегментами регулируют время прохождения сигнала, помогая разным отделам мозга синхронизировать импульсы при решении сложных задач. Сбои в выработке миелина или повреждение олигодендроцитов замедляют проведение сигналов и нарушают согласованную работу удалённых нейронных цепочек.
Общие поломки в белом веществе
Во всех пяти рассмотренных состояниях исследователи зафиксировали схожие молекулярные дефекты. В образцах тканей мозга пациентов с депрессией, шизофренией и биполярным расстройством снижена активность генов, кодирующих ключевые структурные белки оболочки: основной белок миелина (MBP), миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG) и протеолипидный белок (PLP1). Одновременно в ткани падает уровень регуляторных факторов SOX10, OLIG1 и OLIG2, управляющих развитием клеток-предшественников в зрелые олигодендроциты.
Анализ плотности клеток показал уменьшение числа зрелых олигодендроцитов и их скоплений в коре и подкорковых структурах. Наиболее выраженные изменения затронули префронтальную кору — область мозга, которая отвечает за планирование, самоконтроль и регуляцию эмоций. Дефекты также обнаружили в мозолистом теле — крупном пучке нервных волокон, связывающем левое и правое полушария, и в проводящих путях внутренней капсулы.
Воспаление, окислительный стресс и действие алкоголя
Разрушение миелина связано с несколькими взаимосвязанными физиологическими факторами. При депрессии повышается концентрация провоспалительных сигнальных молекул: интерлейкинов IL-1, IL-6 и фактора некроза опухоли TNF-α. Воспалительные белки активируют иммунные клетки мозга — микроглию, что провоцирует гибель олигодендроцитов. При биполярном расстройстве и шизофрении в крови пациентов обнаружили каталитические антитела класса IgG, способные напрямую расщеплять основной белок миелина. Активность таких антител у пациентов с биполярным расстройством оказалась в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Вторым разрушительным механизмом выступает окислительный стресс. Олигодендроциты содержат менее половины того запаса антиоксиданта глутатиона, которым располагают соседние клетки — астроциты, и поэтому хуже защищены от свободных радикалов. В белом веществе людей, погибших в результате суицида, исследователи отметили сниженную активность генов антиоксидантных ферментов SOD1, SOD2 и GPX1. Нарушается и прямая связь между клетками: белковые каналы-коннексины, через которые астроциты передают олигодендроцитам питательные вещества, теряют функциональность.
Хроническое употребление алкоголя воздействует на синтез миелина через эпигенетические механизмы. Этанол подавляет выработку фермента гистондеацетилазы 1 (HDAC1), который в норме выключает гены, блокирующие созревание предшественников олигодендроцитов. В опытах на мышах алкоголь тормозил созревание предшественников независимо от дозы, препятствуя естественному восстановлению защитной оболочки.
Сложности прижизненной томографии
Оценка сохранности миелина у живых пациентов остаётся сложной технической задачей. Стандартные режимы клинической магнитно-резонансной томографии Т1 и Т2 не обладают избирательностью к зрелому миелину у взрослых людей: на таких снимках сигнал от повреждения оболочки неотличим от простого отёка или рубцовой ткани. Диффузионно-тензорная томография, отслеживающая движение молекул воды вдоль нервных волокон, даёт искажения в зонах, где пересекаются тракты разного направления.
Наиболее точным инструментом признана визуализация водной фракции миелина на основе кривых затухания сигнала Т2. Метод фиксирует молекулы воды, запертые в микроскопических пространствах между слоями липидной мембраны, и отделяет их сигнал от остальной внутриклеточной и спинномозговой жидкости. Дополнительно применяется перенос намагниченности (MTR), оценивающий плотность крупных биомолекул. Магнитно-резонансная спектроскопия способна выявлять продукты распада липидов по пику холина, однако этот сигнал указывает лишь на текущий активный распад оболочки, а не на объём сохранившейся ткани.
Ограничения собранных доказательств
Авторы обзора подчеркнули, что опубликованные данные пока не позволяют назвать повреждение миелина первопричиной психических заболеваний. Все зафиксированные молекулярные связи носят характер корреляций: демиелинизация может развиваться вторично под влиянием стресса, нарушений обмена веществ или сопутствующего воспаления. В литературе сохраняются прямые противоречия. В отдельных работах по шизофрении толщина миелиновой оболочки и плотность волокон в мозолистом теле не отличались от нормы, а исследование пациентов с алкогольной зависимостью показало локальное увеличение плотности миелина в ряде зон лобной коры.
Фундаментальные молекулярные выводы опираются на посмертные исследования с небольшими выборками: во многих цитируемых работах число доноров составляло от 9 до 29 человек. На состояние тканей мозга умерших влияют неустранимые факторы: многолетний приём антипсихотических препаратов или антидепрессантов, кислородное голодание перед смертью и время до заморозки образцов. Эксперименты на грызунах и рыбах данио помогают изучать клеточные рецепторы, но не способны воспроизвести клинические проявления психозов или депрессии человека. Для проверки гипотезы требуются долгосрочные наблюдения за пациентами с использованием специализированных протоколов МРТ.
