Команда исследователей из Первого филиала больницы Университета имени Сунь Ятсена под руководством Жуйцзя Фэна, Кан Хуана, Цзылунь Ли и Гуанци Чана опубликовала в журнале Cell Reports данные о механизме защиты артерий от закупорки при интервальном голодании.
Биологи доказали, что пропуск приемов пищи через сутки стимулирует размножение бактерий кишечника, вырабатывающих особое вещество — индол-3-пропионовую кислоту (сокращенно IPA). Это соединение циркулирует по кровотоку и предотвращает образование опасных сгустков крови в поврежденных сосудах.
Тромбоциты в норме работают как ремонтные заплатки: они моментально склеиваются между собой и останавливают кровь при ранах или ссадинах. При ожирении и диабете эти клетки крови постоянно перевозбуждены. Находясь в «боевой готовности», тромбоциты склеиваются внутри артерий сами по себе, перекрывая ток крови к сердцу, мозгу или конечностям. Врачи традиционно назначают препараты вроде аспирина, чтобы разжижать кровь и мешать тромбоцитам склеиваться. Однако у пациентов с нарушенным обменом веществ такие лекарства нередко дают сбои и вызывают кровотечения в желудке или мозге.
Голодание через сутки и пересадка микробиоты
Авторы работы посадили лабораторных мышей на диету с 60-процентным содержанием жира, чтобы смоделировать метаболический синдром. Через шесть недель подопытных разделили на группы: одна продолжала есть жирный корм без ограничений, вторая перешла на режим голодания через день (24 часа еды чередуются с 24 часами полного отказа от пищи), а третья группа получала точно такой же сниженный объем калорий, но равными порциями ежедневно. Еще через шесть недель исследователи вызвали точечное повреждение сонной артерии химическим реагентом.
У мышей с ожирением просвет артерии полностью забивался тромбом в два раза быстрее нормы. Режим голодания через день вернул скорость свертывания крови к показателям здоровых животных, тогда как обычное ограничение калорий дало слабый результат. Чтобы проверить участие бактерий, ученые очистили кишечник других тучных мышей коктейлем антибиотиков и пересадили им микробиоту животных из группы интервального голодания. Получатели этих бактерий приобрели такую же высокую устойчивость к образованию тромбов.
Поиск защитной молекулы
Метагеномный и метаболомный анализы показали, что рацион через день увеличивает долю бактерий Clostridium sporogenes и Akkermansia. Эти микроорганизмы забирают из пищи аминокислоту триптофан (компонент белковой еды) и превращают ее в индол-3-пропионовую кислоту. Концентрация IPA в плазме мышей на интервальном питании вернулась к нормальным значениям в 3 микромоля на литр, поднявшись на треть после падения на жирной диете.
Чтобы подтвердить роль выявленного метаболита, ученые ввели очищенную кислоту напрямую мышам. Дозировка 20 миллиграммов на килограмм веса задержала закупорку артерии в три раза, показав одинаковую силу с аспирином. При надрезе кончика хвоста время кровотечения и объем потерянной крови у грызунов остались в норме. Кроме того, двухнедельный прием кислоты снизил у животных показатели печеночных ферментов и уровень креатинина.
Блокировка молекулярного переключателя внутри тромбоцитов
Для изучения внутриклеточного механизма биологи протестировали белковые сигналы внутри тромбоцитов мышей и людей. Чтобы активироваться и распластаться по стенке сосуда, клетка использует группу ферментов под названием Rho-ГТФазы (RhoA, Rac1 и Cdc42), работающих по принципу переключателя. В активном положении этот молекулярный тумблер заставляет тромбоцит менять форму, выбрасывать гранулы и стягивать кровяной сгусток.
Индол-3-пропионовая кислота блокирует передачу сигналов и удерживает белки семейства Rho в выключенном состоянии. Когда ученые добавили синтетический активатор этих белков под названием CN04, защитный эффект кислоты исчез, а тромбоциты снова начали активно собираться в сгустки.
Проверка на клинических данных и ограничения работы
Исследователи провели метаанализ историй болезни 1 297 пациентов с артериальными тромбозами и 3 868 человек контрольной группы из шести независимых баз данных. Во всех выборках низкий уровень IPA был связан с повышенным риском закупорки сосудов. В собственной больничной выборке авторов у 20 пациентов с острым тромбозом артерий концентрация IPA в плазме оказалась на 60% ниже, чем у 30 пациентов аналогичного возраста и веса без тромбозов. В дополнительной группе из 50 добровольцев способность тромбоцитов к склеиванию снижалась по мере роста концентрации этой кислоты в плазме.
В исследовании есть методические особенности, требующие дальнейшей проверки. Эксперименты на животных проводились только на самцах, поэтому влияние женских половых гормонов на эту защитную цепочку авторы пока не оценили. Клиническая часть работы выполнена на небольшой выборке пациентов, что требует масштабных испытаний перед созданием лекарственных средств.
